Nell'estate del 2008, in seguito alla cessione di Ronaldinho al Milan, riceve la maglia numero 10.
Il 1° dicembre, a Barcellona, gli viene assegnato il "Premio Protagonista del Deporte", come sportivo e come esempio di solidarietà con i problemi umanitari. Il 2 dicembre, a Parigi, la rivista France Football assegna il Pallone d'oro 2008: Messi si piazza al secondo posto (281 voti) alle spalle del vincitore Cristiano Ronaldo (446 voti).
Viene inserito, insieme ai compagni di squadra Puyol e Xavi nella squadra migliore dell'anno con il premio FIFPro World XI. Nel mese di gennaio è secondo nella classifica del FIFA World Player 2008, vinto da Cristiano Ronaldo, e nella Top 11 del 2008 scelta dopo un sondaggio su Fifa.com.
Il 1° febbraio ha segnato il gol numero 5.000 in campionato nella storia del Barcellona in occasione del successo in rimonta per 2-1 sul Real Racing Club arrivato grazie alla doppietta dell'argentino entrato in campo nel secondo tempo. Ha realizzato 24 gol in campionato e 9 nella UEFA Champions League. Il 13 maggio ha vinto la sua prima Coppa del Re, segnando un gol e fornendo 2 assist nella vittoria per 4-1 contro l'Athletic Bilbao.
Il 27 maggio si laurea campione d'Europa vincendo la Champions League all'Olimpico di Roma contro il Manchester. Con un colpo di testa, è l'autore del gol del 2-0, che gli permette di conquistare anche il titolo di capocannoniere della competizione con 9 centri.